薨里是更为严重生命体健康的疾病之一，具极低得病率、极低行动不便率、极低感染率和极低复发率的特点，自此已是不能不居民（尤其是小城市人群）死亡的首要病因，其里急性心肌梗死薨里（acute ischemic stroke，AIS）约占70%。迄今AIS的病患应当是在病患小时窗内展开动脉溶栓和（或）血管内病患（endovascular therapy，EVT），并针对有所不同病因采取相应的病患措施，包含抗红血球聚集、抗纤、降血压、降脂和痊愈病患等，以减不算神经功能行动不便和改善疾病预后。 迄今针对AIS得病中期抗纤病患的研究性研究课题显示，以外抗纤药剂虽在一定程度上可降低薨里复发率或减不算深动脉增生的风险，但同时不会上升肿大重大事件的风险。在抗纤药剂里，法蒂玛曲班刊文的肿大重大事件较不算，且未见肝素游离性红血球减不算（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的刊文。鉴于此，法蒂玛曲班已年底在不能不、南韩、韩国等国际组织被准许常用AIS病患。 法蒂玛曲班由南韩科学家在1970年研发，是一种经动脉注射的反之亦然纤血酶抑止剂，具不起作用快、发挥作用小时窄、肿大倾向小、无免疫原性等优点。20世纪80年代初在南韩首次常用病患骨骼肌食道闭塞性疾病，后来被准许常用食道增生、AIS和抗纤血酶忽视的血液透析患者的抗纤病患。2000年，法蒂玛曲班被美国乳制品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）准许常用防治和病患HIT，包含需要接曾受经皮冠状食道介入病患者。2005年，法蒂玛曲班赢取里国国际组织药品监督管理局准许常用病患AIS，并且作为二类抗病毒登录“十一五”国际组织极低技术研究课题其发展方案（863方案）。 尽管如此，迄今对法蒂玛曲班在AIS诊断病患里的广泛应用仍依赖于着争论，且在诊断实际里的运常用经验相对太低。为促进诊断医生更加充分、规约地运常用法蒂玛曲班，北京神经科学学不会第一组织国内脑血管领域的专家学者参考国内外抗纤病患相关指南与专家学者认同，全面性复习法蒂玛曲班相关文献资料，并结合国内该药的实际广泛应用情况，编写法蒂玛曲班病患AIS的里国专家学者认同。病患方案的推荐档次和确凿证据水平根据表1所列的常规加以衡量和常规，由法蒂玛曲班病患急性心肌梗死薨里里国专家学者认同第一组的合著第一组起草、表决和修订了常规同意和无档次基于认同的声明，此后达成认同。 1 法蒂玛曲班的发挥作用机制和生理学特点1.1 发挥作用机制法蒂玛曲班是一种反之亦然的纤血酶抑止剂，对游离的或与血块结合的纤血底物均可抑止。该药不依赖于抗纤血酶且不被底物糖类所降解，可极低度选择性地与纤血酶显然连续性结合（抑止指数Ki值约39 nm）并灭活其底物，进而抑止由纤血酶催化或游离的反应会，包含纤维蛋白过渡到、纤血变异（Ⅴ变异、Ⅷ变异和ⅩⅢ 变异）增殖、糖类C的增殖以及红血球聚集，从而起着其抗纤发挥作用（左图1）。此外，法蒂玛曲班还有抗炎和抗病毒等抗纤以外的药理发挥作用。 1.2 生理学特点 法蒂玛曲班是化学合成的胺基酸底物化合物，底物质量527 Da，是一种低底物抑止物。该药不起作用快，发挥作用小时窄，在具短时间拔除率的个体里超过数学模型血药浓度的小时仅为1～3 h，且其浓度极低低呈药剂血糖依赖性联系（输注速率≥40µg·kg-1·min-1），药剂拔除半衰期为39～51 min，停药后大多增殖纤血酶小时（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内无需恢复短时间，故诊断上可通过APTT出现异常调控药剂的输注速率]。法蒂玛曲班的代谢不曾受肾功能影响，而是由肝脏的CYP3A4/5氧化酶代谢，特异性为3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉环，主要通过胆道系统经粪便排出，故在患者高血压不全时应加强出现异常。2 法蒂玛曲班用药途径和血糖、哮喘会及防治 2.1 用药途径和血糖病患得病<48 h的AIS时，法蒂玛曲班推荐的用药血糖和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续动脉内泵入，以适当的液体（推荐生理盐水）稀释，连续用药48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（推荐生理盐水），动脉滴注持续小时≥3 h，连续5 d，总病患小时为7 d。2.2 哮喘会法蒂玛曲班的哮喘会主要是有所不同部位的肿大，其里肿大性脑梗死的发生率为1.2%，消化道肿大发生率为0.2%，脑肿大发生率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（包含荨麻疹、呼吸困难、血压降低等）。 2.3 哮喘会的防治 （1）AIS患者合并糖尿病、极低血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、肾功能不全时可广泛应用法蒂玛曲班，合并严重的肝脏疾病或高血压异常患者有所不同意广泛应用，以防止上升肿大风险。 （2）法蒂玛曲班应谨慎与溶栓、抗纤、抗红血球聚集或降纤药剂联合广泛应用，因与上述药剂合用可造成肿大风险上升，如必须广泛应用时应注意减量，并展开严密的诊断（肿大症状）和实验室出现异常（如APTT）。 （3）同意用药最初2 h内出现异常APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以降低肿大风险。APTT出现异常应每日展开，血糖药剂调整时应随时展开。 3 法蒂玛曲班在急性心肌梗死薨里诊断病患里的广泛应用3.1法蒂玛曲班单药病患1997年南韩展开的一项多里心、随机、双盲、安慰剂对照研究课题共纳入了1 1 9 例得病5 d内的大食道粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）心肌梗死薨里患者，法蒂玛曲班第一组给予动脉输注法蒂玛曲班60 mg/d，持续48 h，然后动脉输注20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照第一组则动脉输注山梨醇。研究课题结果显示，与安慰剂对照第一组相比，法蒂玛曲班第一组28 d时的整体病况改善（南韩昏迷量表、主观症状量表和日常生活能力量表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚第一组分析显示得病48 h内接曾受法蒂玛曲班病患者的整体病况改善率极低于得病48 h后接曾受病患者（66.7% vs 41.4%）；肿大不良重大事件在病患第一组和安慰剂对照第一组里的发生率均较低（1/60和2/59）。该研究课题首次证实了法蒂玛曲班病患LAA所致AIS的和安全性。随后韩国、里国的回顾性观察研究课题也得出了类似结果。近期一项南韩全国的回顾性观察研究课题刊文，经倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将得病1 d内的食道粥样硬化性AIS患者分为法蒂玛曲班病患第一组（2289例）和对照第一组（2289例），并展开了分析，结果发现法蒂玛曲班第一组与对照第一组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），肿大并发症的发生率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示法蒂玛曲班尽管运常用安全，但对食道粥样硬化性AIS的中期预后并无额外获益。 一项南韩常规薨里登记研究课题回顾性评价了法蒂玛曲班病患心源性薨里的有效性和安全性，研究课题共纳入2529例患者，分别运常用法蒂玛曲班、肝素和无抗纤病患。结果显示，与无抗纤病患第一组相比，法蒂玛曲班第一组有降低里型薨里（NIHSS 11～22分）患者的诊断严重程度和感染率的趋势，提示法蒂玛曲班对里型心源性薨里可能有效。 另外，还有一些研究课题也证明了法蒂玛曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性薨里患者，样本量较小，且不是常规的研究性研究课题，故确凿证据质量不极低。 迄今为止，法蒂玛曲班在腔隙性薨里（小食道闭塞性）方面的研究课题不多，一项针对非心源性薨里的回顾性研究课题的亚第一组分析结果提示，法蒂玛曲班可在一定程度上促进腔隙性薨里患者的神经功能恢复，与LAA亚型患者相比略优，出院时腔隙性薨里患者mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型患者则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究课题样本量小、观察小时窄，其结论有待更极低质量的研究课题进一步验证。 鉴于心肌梗死薨里是HIT的常见神经系统并发症之一，有研究课题者对两项法蒂玛曲班病患HIT所致AIS的前瞻性研究课题展开了事后分析（960例），将纳入患者分为法蒂玛曲班病患第一组（767例）和对照第一组（193例），其里病患第一组接曾受动脉输注法蒂玛曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT超过基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照第一组相比，法蒂玛曲班病患第一组新发心肌梗死薨里的发生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和薨里相关感染率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著降低，且在病患期间未发生肿大重大事件。迄今尚忽视法蒂玛曲班病患其他原因或不明原因所致心肌梗死薨里的研究课题数据[29]。 推荐意见： ①对于食道粥样硬化性急性心肌梗死薨里患者，同意在其得病48 h内启动法蒂玛曲班病患（强推荐，里等质量确凿证据）。 ②对于肝素游离性红血球减不算症所致急性心肌梗死薨里，同意可选择法蒂玛曲班作为抗纤病患药剂（非肝素类）之一（强推荐，里等质量确凿证据）。 ③对于轻-里型心源性急性心肌梗死薨里患者，可考虑给予法蒂玛曲班病患[弱（限定条件）推荐，低质量确凿证据]。 ④对于小食道闭塞性急性心肌梗死薨里患者，可视情形（如为了改善长期预后）运常用法蒂玛曲班病患[弱（限定条件）推荐，低质量确凿证据]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性心肌梗死薨里患者，有所不同意常规运常用法蒂玛曲班病患（无档次基于认同的声明）。3.2 法蒂玛曲班联合用药3.2.1 抗红血球药剂 一项国内单里心回顾性研究课题比较了法蒂玛曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S患者的中期结局，其里单用阿司匹林第一组10 51例，法蒂玛曲班+阿司匹林联合病患第一组434例。单用阿司匹林第一组的病患方案为阿司匹林300 mg/d，联合病患第一组的方案为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①法蒂玛曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总病患小时≤4周，或②持续法蒂玛曲班20 mg/d，病患小时≤4周。研究课题结果显示，单用阿司匹林第一组和联合病患第一组均未观察到症状性脑肿大；两第一组患者出院时NIHSS评分均较本第一组病患前显著降低；两第一组间出院时的NIHSS评分变化（较病患前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型薨里（NIHSS≤4分）亚第一组里，法蒂玛曲班第一组出院时的NIHSS评分较本第一组病患前更极低（P =0.002），而阿司匹林第一组NIHSS评分则较病患前明显下降（P <0.0 01）。在里型薨里（NIHS S 5～15分）亚第一组里，两第一组患者出院时NIHSS评分均较病患前均显著降低（均P <0.001），两第一组间出院时的NIHS S评分变化（较病患前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，法蒂玛曲班与阿司匹林联合病患里型AIS有效且安全，且与极低血糖阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来国内另一项回顾性研究课题（502例）则刊文了法蒂玛曲班与双重抗红血球病患（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循环心肌梗死薨里患者中期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其里法蒂玛曲班的方案为6 0 mg/d，连续输注2 d，随后每天输注20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT方案为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究课题结果显示，与单用DAPT病患第一组（467例）比较，法蒂玛曲班联合DAPT第一组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著降低（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有患者均未出现症状性颅内肿大，表明法蒂玛曲班与DAPT窄期联合广泛应用对急性轻型后循环心肌梗死薨里安全且有效。与之类似，南韩的一项回顾性研究课题也刊文了法蒂玛曲班与DAPT联合广泛应用病患急性（得病≤48 h）穿支食道梗死的。在该研究课题里，患者被分为法蒂玛曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）第一组和法蒂玛曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两第一组，法蒂玛曲班的用法为60 mg/d连续运常用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d病患；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d病患，以上三种药剂总疗程均为7 d。结果显示AAC第一组薨里进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升极低≥2分）发生率显著低于AA第一组。另一项南韩的研究课题则回顾分析了法蒂玛曲班联合抗红血球药剂病患AIS和TIA的安全性，所有入第一组患者（341例）均接曾受法蒂玛曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入第一组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始血糖为75 mg/d），66%的入第一组者在法蒂玛曲班病患后开始连续动脉注射肝素[里位小时5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种抗红血球药剂的里位持续小时为12 d（2～30 d）。结果显示，入第一组患者里重度、里度和轻度颅外肿大分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内肿大发生，研究课题再次证实了法蒂玛曲班与抗红血球药剂联合广泛应用的安全性。 推荐意见： ①对于里型心肌梗死薨里（NIHSS 5～15分）且低肿大风险的患者，同意给予法蒂玛曲班联合阿司匹林病患[弱（限定条件）推荐，里等质量确凿证据]。 ②对于急性穿支食道梗死或后循环梗死患者，同意可谨慎选用法蒂玛曲班联合双重抗红血球病患（阿司匹林联合氯吡格雷）展开病患，但须注意肿大风险[弱（限定条件）推荐，低质量确凿证据]。 3.2.2 动脉溶栓和血管内病患 为了探究法蒂玛曲班与rt-PA联合广泛应用的安全性和有效性，欧美国际组织开展了一系列法蒂玛曲班联合r t-PA病患急性薨里（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多里心研究课题。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究课题，旨在分析法蒂玛曲班联合动脉注射rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S患者，责任血管为大脑里食道M1或M2段、颈内食道终末端、大脑后食道P1或P2段近端、椎食道远端或基底食道，NIHSS里位数为13分，58例患者（89%）在rt-PA注射1 h内给予法蒂玛曲班动脉团注3～5 min（100 μg / k g），随后动脉滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在得病2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否血管再通。该研究课题里4例患者发生脑肿大（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其里3例为症状性肿大（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例患者（10%）在得病7 d内死亡；在2 h出现异常期内，TCD检查显示29例（61%）患者血管再通，其里19例（40%）为显然再通，10例（21%）为大多再通。该研究课题结果表明，对颅内食道近端血管闭塞所致里型AIS，法蒂玛曲班联合动脉rt-PA溶栓病患安全，且可能较单纯动脉溶栓病患血管再通率更极低。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究课题，旨在检验法蒂玛曲班联合动脉rt-PA溶栓病患AIS的有效性和安全性。90例患者被随机分为单纯rt-PA第一组（29例）、rt-PA+低血糖法蒂玛曲班第一组（30例）和rt-PA+极低血糖法蒂玛曲班第一组（31例）。低血糖法蒂玛曲班病患方案为100 μg/kg动脉团注3～5 min，随后动脉滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；极低血糖法蒂玛曲班病患方案为100 μg/kg动脉团注3～5 min，随后动脉滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照第一组、低血糖第一组和极低血糖第一组的症状性脑肿大发生率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；低血糖、极低血糖、低血糖+极低血糖法蒂玛曲班第一组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三第一组法蒂玛曲班辅助病患优于单用r t-PA的概率分别为67%、74%和80%。该研究课题结果表明法蒂玛曲班与rt-PA联合广泛应用安全，并提示rt-PA与法蒂玛曲班联合用药较单用rt-PA有潜在优势。 美国一项诊断Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-食道病患（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究课题里，对10例由颅内前后循环大血管闭塞所致AIS患者展开了常规血糖rt-PA动脉溶栓，且在得病6 h内桥接EVT，动脉溶栓期间 法蒂玛曲班动脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后动脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究课题结果显示，9例（90%）患者血管造影示血管再通（TICI≥2b级），其里7例为显然再通（TICI 3级）；所有患者无症状性颅内肿大、全身肿大或EVT并发症；得病90 d时，6例（60%）患者的mRS为0～2分，无患者死亡。该研究课题结果提示，对于接曾受rt-PA动脉溶栓和EVT的AIS患者，动脉溶栓期间联合法蒂玛曲班可行，血管再通率较极低且较安全。 在韩国一项研究课题里，Kim等共纳入302例大血管闭塞8 h内行EVT的患者，其里182例接曾受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+法蒂玛曲班病患，病患方案为在MT后迅速给予法蒂玛曲班动脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后动脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值超过其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅接曾受MT病患。结果显示，与MT第一组相比，MT+法蒂玛曲班第一组在24 h和7 d内血管再闭塞的发生率均显著降低（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两第一组之间的并发症（如脑肿大）发生率则无显著差异，表明MT术后广泛应用法蒂玛曲班可防止靶食道再闭塞，且不上升肿大风险。 推荐意见： ①对于需要动脉溶栓的急性心肌梗死薨里患者，应视其病情严重程度和肿大风险等情况，在充分权衡病患所带来的获益和风险后，于rt-PA注射1 h内给予法蒂玛曲班病患，首先动脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后动脉滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）推荐，里等质量确凿证据]。 ②对于由颅内大血管闭塞所致急性心肌梗死薨里患者，在接曾受机械取栓或桥接病患（动脉溶栓+机械取栓）时，同意视同①情况，在充分权衡病患所带来的获益和风险后，于取栓后或动脉溶栓后给予法蒂玛曲班病患，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）推荐，低质量确凿证据]。
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