Blood：去甲基化治疗失利后，MDS应如何治疗？

去酪氨酸本品 （HMAs） 普斯陶一维磷酸和地西他芝是自体病变所致癫痫（MDS）的标准规范用药，更高毒 、可作应用于尿液学降低（HI）和缩短成年人症状猎食，但无法去除他的团队，如不与甲状腺干细一维移植版（HSCT）建立联系亦无法昭和年间愈MDS。药理学实践里面，HMAs有用药反应会并能长期维系用药反应会的MDS 症状不足以一半，多半只能维系6-24个月初，罹患难昭和年间症状的猎食很长。西西里岛Santini博士在BLOOD杂志以4份症状展开了对HMA不甘心MDS用药的详细阐述。症状1；还有无药理学科学研究只能，如何用药HMA不甘心症状？（颇高危MDS）症状女，70岁，IPSS里面危II MDS，伴多系病变所致（三体8和18%自体【BM】零碎细一维，SRSF2和ASXL1基因），参与药理学科学研究不能接受8天数标准规范施打普斯陶一维磷酸+艾曲波帕用药，结果里面适度粒细一维降低，红血球无降低，自体零碎细一维轻度降低，症状无并发症，一般长时间好。初随访断定外周血零碎细一维4%，自体成果为30% 零碎细一维。在此之前并无相关药理学科学研究，症状Sorror满分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月初后，该症状经常出现比较严重红血球降低，不能接受半相合移植版，移植版此前从未化学疗法，在行氟达拉芝+白消安+噻替派格式化。移植版成功，1级急适度GVHD，慢适度GVHD无须要麦考酚酯、环一维素和病原体消除用药。2个月初内，该症状血细一维枚举恢复正常，自母体无零碎细一维，Karnowsky满分90%。该症状HMA不甘心后成果为AML，以时年且疾病从未掌控长时间下不能接受移植版用药，旋即给予16个月初猎食。因此，很值得探究移植版在此类症状里面的发挥作用。症状2；还有无药理学科学研究只能，如何用药HMA不甘心症状？ （更高危MDS）症状女，80岁，病人MDS伴多系病变所致，三体8，4% BM零碎细一维，IPSS INT-1，IPSS-R 里面危，偶尔须要HIV。红细一维转化成刺激剂（ESA）用药2个月初无效，界定为难昭和年间，不能接受普斯陶一维磷酸100 mg/m2皮射3个月初，无HI，不能接受9个月初标准规范施打普斯陶一维磷酸用药，疾病平稳12个月初后Hb和ANC旋即降低，疑似成果，自体穿刺及组织学方知自体病变极度减更高，但零碎细一维从未降低，细一维生态学方知三体8，新断定del5q，予催红素用药，Hb短暂正常后又须要HIV用药。奎那度酰10mg/d用药6个月初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，红血球160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功更为严重受损。更高危险性MDS贫血症状对ESAs用药有反应会须要要几周时间，用于HMA此前多于须要用药8周，HMA不甘心后要原先下半年审计自体及细一维生态学，会有一新断定。长期HMAs用药较少作应用于自体更高病变，所致他的团队病变使得消除剂用药有了帮助。HMAs用药政府机构HMAs用药里面须要完成政府机构以尽量避免用药不甘心，包括确实的本品施打、用于拟议、审计时间和确切耐药适度界定等。上文里面的症状2短时间地确认了用药不甘心。审计时间MDS用药反应会的再度审计结果应在标准规范施打地西他芝20mg/m2/d×5天 每4周，或普斯陶一维磷酸75mg/m2 /d×7天 每4周，多于6天数后，短时间审计或许难以检测出或许经常出现的用药反应会，而HMAs用药反应会几乎在4－6天数时给予，也有或许更加晚。短时间中断用药可致用药反应会快速丧失，旋即HMAs用药多半无效。HMA用药期间须要密不可分随访，多半无须要简单监测是否旋即起因比较严重血细一维降低和/经常出现零碎细一维。自体审计较宽≥6个月初，如有疑似成果可提此前审计。施打和用于拟议虽然几种HMAs用量和用于拟议已完成过审计，但各科学研究得出的结果相互矛盾，且却是大型随机科学研究原始数据。强化HMA用药中卫用药时，经验适度将HMAs与其他本品如组蛋白去乙酰化蛋白酶抗病毒、来那度酰或细一维；也建立联系，对结果并无很小降低发挥作用。目此前有3期科学研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax建立联系应用于中卫用药MDS。HMA耐药适度界定即使HMA用药拟议确实、疗程足够，仍会起因用药不甘心：（1）原发耐药适度：用药后无HI，成果为AML（＞20% BM零碎细一维），或成果为更加颇高危MDS，或用药4-6天数疾病仍为平稳，或自体更高病变且全血细一维降低；（2）持续性耐药适度：初始给予用药反应会 （CR、mCR、PR、HI）并维系用药，无用药里面断或用药较宽＞5周，经常出现上述任何观感即为耐药适度。无论是更高危还是颇高危MDS，普斯陶一维磷酸或地西他芝用药以外可经常出现耐药适度，耐药适度后用药值得大幅度科学研究，但HMAs耐药适度必要尚不确切，如果去酪氨酸是HMAs主要发挥作用必要，就须要更加是关注表观适度。DNA酪氨酸DNA去酪氨酸或过分酪氨酸模式与HMAs用药反应会却是相关适度，Santini博士认为CMML地西他芝用药反应会可通过基线酪氨酸区外（DMRs）计算是耐药适度或用药敏感。DMRs并非位于启动子，而是位于增强子和基因间区外，原发和持续性HMA耐药适度的表观生态学彻底改变是否不尽相同有待大幅度断定。科学研究标示出，甲状腺此前体细一维（HPC）天数静止与普斯陶一维磷酸原发耐药适度有关，由整联蛋白a5信号捷径细胞内，这或许成为用药靶点。HMAs即便直接也无法扫除他的团队甲状腺，但可恢复更高基因损耗HPC的功能适度甲状腺，主要是因为彻底改变了HPC亚他的团队在结构上。核糖作应用于蛋白酶和膜仓储子受累也可阻碍HMA用药反应会，推测与核糖-三磷酸摄取有关，进而导致地西他芝+一维磷酸脱氨蛋白酶抗病毒的领域。HMAs用药反应会和体基因90%的MDS给予适度体基因会阻碍表观生态学、驱动MDS病理生理学和HMA用药反应会/耐药适度。TET2基因与DNA过分酪氨酸和HMA用药反应会相关，但与OS都是。DNMT3A基因与去酪氨酸同时假定时数与HMA 用药反应会相关，所以DNA酪氨酸数量是基因阻碍HMA敏感适度的原因。ASXL1基因可计算用药反应会不佳和OS，TP53基因同样与连带结果相关。10天的地西他芝用药可作应用于所有TP53基因症状的用药反应会，标示出HMA敏感或许与TP53功能受损有关。特异体基因不阻碍HMAs的用药执在行者，但可提示用于更巩固或较弱的用药策略或是假定制片体基因时用于特异适度抗病毒用药。症状2有ASXL1基因，移植版或许是最佳同样。用药反应会计算计算用药反应会和HMAs后猎食关键性，可以变更个体化的补救适度用药。近期有人提议HMA不甘心后计算结果的方法，即HMA后三维，相关联６个变数：年龄、一般长时间、比较简单细一维生态学（＞3个所致）、自体零碎细一维＞20%、红血球枚举和HIV相反。该三维虽已被断定，但领域尚不广泛领域。该三维将HMA不甘心MDS症状分成更高危和颇高危，里面位OS分别为11.0和4.5个月初。HMA不甘心政府机构HMA不甘心后的用药同样很少，推荐药理学科学研究，如果没有人相关科学研究则用于默许用药、催红细一维转化成本品（ESAs）、HSCT、颇高或静脉注射化学疗法、来那度酰和彻底改变去酪氨酸本品用药顺序。用药不甘心后完成一新用药执在行者时，必须要完成完善的药理学检查、与症状和其伺候者充分研讨、确切症状一个人同样、作风和意愿。最佳默许用药包括ESAs、催红血球转化成本品，可保证其余部分症状的生活质量和猎食，更加是适应用于长时间差或有比较严重并发症症状。症状2年龄虽大，但长时间好且坚持用药。HSCTMDS症状多少于70岁，有合并症且极度虚弱，数小其余部分适合移植版，即便供者同样更加广泛领域、格式化拟议危险性较少时亦如此，但HMA不甘心后在行HSCT的确可缩短猎食。回顾适度分析标示出，3年无罹患猎食率为23.8%，但TP53基因者在HSCT后猎食较好、罹患较早，因此必须要权衡此类症状移植版的危险性与受惠。颇高施打化学疗法强AML样化学疗法应用于HMA不甘心后MDS亦有报道，里面位猎食8.9个月初。近有科学研究报道，307例MDS，31 %IPSS更高危组，HMA不甘心后得到阿糖一维磷酸+蒽环类本品（7+3）、里面颇高施打阿糖一维磷酸或核糖类似；也用药，里面位OS 10.8个月初，ORR 41%。连带预后因素包括连带细一维生态学、年龄≥65岁和里面施打阿糖一维磷酸，标准规范施打吡啶法拉芝用药HMA不甘心MDS时毒适度很小。静脉注射化学疗法HMA不甘心后静脉注射静脉ARA-C用药非常优于默许用药，却是用药反应会，里面位OS为7.4个月初。ARA-C与其他本品建立联系亦无较好结果，但建立联系静脉注射吡啶法拉芝时ORR大于44%，OS为10个月初。来那度酰更高危MDS对ESAs和HMA 用药耐药适度/难昭和年间时，可回避奎那度酰，即便普斯陶一维磷酸不甘心后，奎那度酰也可良好耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系降低，OS87个月初。HMA不甘心颇高危 MDS里面，奎那度酰在del5q症状有较颇高用药反应会率（40%），甚至大于CR。颇高施打奎那度酰可作应用于33%HMA 难昭和年间MDS达mCR。症状2有del5q他的团队，普斯陶一维磷酸用药有反应会，虽有血细一维降低，但零碎细一维＜5％。序贯用于去酪氨酸本品由于HMA不甘心后或成年人或身体长时间不佳者却是相关药理学科学研究，因此可回避换用其他去酪氨酸本品用药，但结果非常单纯，如下文症状4所示。小型科学研究标示出，普斯陶一维磷酸不甘心后地西他芝用药反应会则有30%，但这些科学研究对HMA耐药适度界定非常粗略。普斯陶一维磷酸和地西他芝发挥作用必要有些质不尽相同，确凿提示普斯陶一维磷酸只有插入DNA时才有用药发挥作用，与地西他芝发挥作用必要有分隔。所有症状以外标示出，当第二种HMA序贯用于时，缩短HMA用药时间可降低用药反应会。症状3；还有HMA不甘心后如何同样药理学科学研究？症状男，74岁，病人MDS-EB II和IPSS-R颇高危，得到普斯陶一维磷酸24个月初，无尿液和细一维生态学反应会，结案自体方知20%零碎细一维，核型正常。症状PS 2，无体基因，转为guadicitabine3期科学研究，对照组为静脉注射ARA-C。症状分入guadecitabine组，60mg/m2一共5天，皮射，每28天天天数。用药耐受良好，有一定自体消除，无其他毒适度。一新去酪氨酸本品HMAs是首类可降低MDS结果的本品，随后逐渐经常出现了一新去酪氨酸本品。Guadecitabine（SGI-110）将地西他芝与脱氧鸟磷酸结合，母体暴露时间更加长，对新发AML和颇高危 MDS有用药发挥作用。２期科学研究结果初步标示出对HMA不甘心后MDS有一定，毒适度与标准规范HMAs分隔。新药ASTX727将一维核嘧啶核磷酸脱氨蛋白酶与地西他芝结合，可缩短地西他芝平稳适度，1期科学研究里面用药HMA不甘心MDS，ORR32%。症状4；还有HMA不甘心后如何同样药理学科学研究？症状女，70岁，病人MDS-EB II，12天数标准规范施打普斯陶一维磷酸用药后丧失用药反应会，症状长时间不佳，外周血零碎细一维20%，得到3天数地西他芝20mg/m2 /d×5天用药，身体状况无降低，接下来1天数静脉注射ARA-C后经常出现难辨梭状芽一维杆菌感染，随后转化为乳癌，WBC 140000/µL更为严重剧增，外周血零碎细一维63%，Hb 6.8 g/dL，红血球39×109 /L，得到羟基脲2000mg/d降低白细一维。基因分析断定IDH2 R172K基因，转为药理学科学研究，分入恩西方位角 100mg/d，28天天天数用药组，此时羟基脲用药已2周，因感染抗击菌素用药。恩西方位角用药8时更WBC恢复正常，外周血零碎细一维4%，红血球正常，用药里面无变异症候群，偶尔仍须要HIV，自体零碎细一维13%，多为髓系细一维，虽有病变所致，但亦有梨形和成熟粒细一维。HMA不甘心时原先审计很有合理，会断定一新用药靶点。消除剂用药IDH2和IDH1抗病毒恩西方位角（AG-221）是口服同样适度的基因IDH2抗病毒，IDH2基因方知于＜10%MDS，恩西方位角对MDS有催变异发挥作用，ORR40-50%，FDA首肯其用药具有IDH2基因的罹患AML。症状4症状转为3期科学研究，用于IDH1抗病毒Ivosidenib用药。虽然MDS伴IDH1/IDH2基因症状受限制，但抗病毒却可产生很颇高的用药反应会率。有关恩西方位角用药MDS的科学研究仍在完成里面。制片体消除本品MDS常为制片体基因基因，基因型/表型和预后间有良好相关适度，因此是颇为单纯的用药靶点。RNA制片消除的毒适度反应会（主要是瞳孔毒适度）在E7107的科学研究里面颇为确切，但H3B-8800（SF3B复合；也适度剂）的科学研究里面却没有人断定相关毒适度。未来会二项科学研究断定，TGFβ抗病毒luspatercept和sotatercept用药IPSS-更高危MDS（ESA和HMAs难昭和年间）有很好的药理学活适度。BCL2消除Venetoclax （ABT199）是口服BCL2抗病毒，主要用药慢适度淋巴细一维乳癌，母体对颇高危MDS的此前体细一维有催凋亡发挥作用，与静脉注射化学疗法或HMA建立联系可直接用药罹患AML和MDS，对多线用药症状ORR21%。Venetoclax建立联系普斯陶一维磷酸或地西他芝用药成年人初昭和年间AML，CR率61%。上述结果催进了venetoclax用药HMA不甘心MDS的科学研究。多嘌呤消除Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样嘌呤、Akt和PI3嘌呤活适度。科学研究标示出可降低罹患难昭和年间 MDS的自体零碎细一维，与最佳默许用药来得，可降低HMAs不甘心MDS症状的OS。病原体用药病原体缓冲区PD-1/PD-L1和CTLA-4阻碍T细一维作应用于和抗击病原体，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，更加是是HMA不甘心后。因此有药理学科学研究正在审计病原体缓冲区抗病毒用药HMA不甘心MDS，如德瓦鲁肌肉注射击、伊匹肌肉注射击、纳武利尤肌肉注射击 、阿替利莲肌肉注射击和帕博利莲肌肉注射击。普斯陶一维磷酸和地西他芝上调病原体缓冲区大分子表达，上述抗击体单药或与HMAs建立联系用药MDS标示出了一定用药活适度，再度结果仍须要等待。新化学疗法制剂阿糖一维磷酸和CPX-351已获FDA首肯用药持续性AML和MDS，能降低耐受适度和直接适度，可回避应用于HMA不甘心MDS的用药。其它用药策略为了维系对HMAs的用药反应会，应回避HMAs维系用药或转为协同本品以克服持续性耐药适度， 如奎那度酰对普斯陶一维磷酸用药反应会丧失症状有用药发挥作用，但其他本品暂无很小。结语HMA不甘心后罹患/难昭和年间MDS症状应回避受邀药理学科学研究，同时得到密不可分随访，因为无论用药是否直接，都可通过默许用药降低身体状况，此外要与症状及其伺候者详细研讨药理学科学研究的显然，以降低症状用药依从适度。目此前有很多科学研究本品应用于HMAs不甘心 MDS的用药，虽然其余部分标示出了用药潜能，但几乎仍有待大幅度审计。HMA用药不甘心MDS 症状的结果很差，都有用药同样，因此要巩固中卫HMA用药政府机构，得到确实的施打和维系用药，会降低耐药适度起因。HMA不甘心后应根据细一维生态学和大分子学同样大幅度个体化的消除剂用药。零碎出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.