卵巢癌患者基因检测战略

ESMO发布的Ⅲ期病理试验PAOLA-1深入研究的数据集不仅属实了PARP可抑制（PARP inhibitor，PARPi）伊娃帕利联合贝伐珠嘌呤的方案可用于胃癌病征中路持续用药，两个预先指定的亚一组比对[分别基于BRCAm有利于状态和就是指私营化弱点（homologous recombination deficiency，HRD）有利于状态]的白血病结果将一个稍许陌生人的专有名词 “HRD”带到大家的注意范围。为此，我们将通过阐明PARPi的类固醇发挥作用成因，看BRCA变异与HRD的联系。结合最新的病理数据集比对HRD涉及检查的实际运用和病理价值。程玺 名誉教授，复旦大学医科妇科主任中医师 名誉教授，上海乳癌协则会妇科分则会委员长，上海市中医师协则会妇科学中医师分则会委员长 ，上海市医学则会妇科专业委员长则会青年委员长，上海市医学则会涉外医疗深入研究则会青年委员长，世界性妇科协则会（IGCS）则会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等时尚杂志审稿领域专家。1. 从BRCA1/2变异说道到PARPi的发挥作用成因PARP是大修DNA核酸重击的关键酶，当PARP可抑制选择性可抑制PARP酶介导的DNA核酸重击大修简而言之时，从未大修的DNA核酸重击在DNA镜像时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则不一定忽视两个简而言之顺利完成大修，1）就是指私营化（homologous recombination，HR）简而言之；2）非就是指外侧大修简而言之。相较于后者，HR简而言之由于运用于的是姐妹DNA上对应的从未重击多肽作为模板顺利完成灵巧镜像，从而是一个高保真的大修简而言之，DSBs可以高效准确地获取大修。位于17号DNA的BRCA1变异和13号DNA的BRCA2变异，它们解码的BRCA是HR简而言之之前的关键酶之一，BRCA酶基本功能的缺失则会所致HR简而言之不能正常运行，其之前BRCA1/2变异则是引起BRCA酶基本功能缺失从而所致HR简而言之基本功能受到影响的常见主因。BRCA1/2变异的细胞核则会启用非就是指外侧大修系统，这一简而言之是细胞核面临紧急情况时有别于的救灾措施，运用于非就是指DNA迅速地将DSBs大修，从而企图进一步的毒害。这种原教旨主义的方法，由于有别于非就是指DNA大修，所致大量的变异大修错误，损失不能获取灵巧大修，错误不断地积攒，再度所致细胞核死亡。PARPi可通过这种协同染病发挥作用对BRCA变异弱点的胃癌病征展现出高效的乳癌发挥作用，我们将这样的发挥作用必要称为“协同染病”。PARPi在BRCA1/2变异病征之前的在多项深入研究之前被属实。其之前引起最大者轰动的是SOLO1深入研究，这是第一项赞赏PARPi（伊娃帕利）用于携带BRCA1/2变异的晚期胃癌所含锂化疗后中路持续用药的随机、实证、治疗法折衷的世界性多之前心的大型Ⅲ期病理深入研究，其之前BRCA1/2变异作为深入研究入一组的标准之一起到了灵巧筛选病征的发挥作用。共计391同上晚期胃癌、输卵管癌和原发性腹膜癌病征按照2∶1的比同上分别遵从伊娃帕利和治疗法的用药。遵从用药3年时伊娃帕利一组之前仍有60%的病征从未牵涉到结核病令人满意，治疗法一组之前的比同上为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。之前位随访41个同月时，伊娃帕利一组仍有高达一半的病征从未复发，涉及比对预见之前位无令人满意生存期（PFS）相比治疗法一组该线36个同月。2.从BRCA变异到HRD的跨越即已在1990s就发现BRCA与遗传性乳腺癌和胃癌的远亲肺癌可能会会涉及，之后的10多年的深入研究可谓确立了BRCA在细胞核分化步骤之前对于保障DNA的在结构上和有利于性的重要发挥作用。起先我们用HRD来描述具有BRCA1/2变异变异的病征表现出的不能通过灵巧的HR通路来大修DSBs的有利于状态。然而随着深入研究的深入我们发现HR通路之前其他变异的变异、表观遗传学的改变乃至一些目前不能确定的成因值得注意则会所致HRD，不存在HRD的细胞核将不能正常大修DNA的重击，再度表现为变异一组在结构上和比例的不有利于。2019年在ESMO大则会上暂定的Ⅲ期病理试验PAOLA-1的深入研究结果看出，中路选用贝伐珠嘌呤顺利完成持续用药加用伊娃帕利将在在优化晚期胃癌病征（ITT老年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚一组比对看出在一组织BRCA变异（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD白血病（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚一组之前较之于贝伐珠嘌呤单药持续用药，贝伐珠嘌呤联合伊娃帕利一组的老年人PFS受惠更微小。此外，老年人数据集的比对看出在806名受试者之前HRD白血病（PALOLA-1运用于的是 Myriad的公司的变异瘢痕检查试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD白血病）的病征有387同上（九成总老年人48%），其之前一组织BRCA1/2为变异（tBRCAm）的病征有235同上（九成总老年人29%），HRD白血病的非一组织BRCA1/2变异（non-tBRCAm）的病征有152同上（九成总老年人19%）。即通过检查HRD所致的变异不有利于性可有效预见额外约20%的病征，从PARPi之前在在受惠的病征可从20%的BRCAm老年人到50%的HRD老年人。的大发布的另一项Ⅲ期随机、实证、治疗法折衷病理试验PRIMA的深入研究结果值得注意确立了针对HRD亚一组的比对。通过Myraid的公司的My Choice HRD test推论病征不存在HRD的胃癌老年人之前，携带BRCA1/2变异的病征遵从尼希亚利的之前位PFS为22.1个同月，运用于治疗法的老年人之前位PFS为10.9个同月（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2从未牵涉到变异的HRD病征遵从尼希亚利用药的PFS为19.6个同月，治疗法一组为8.2个同月（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1老年人比对结果基本一致，PRIMA深入研究再度入一组的733同上病征计373同上（50.9%）病征不存在HRD。3. 审核就是指私营化大修弱点的生物标记物BRCA1/2变异的变异以及病征对锂类类固醇的持续性可成功预见PARPi用药恰当的老年人。此外，还可比对HR通路之前涉及变异的变异构建预见PARPi的借以。2019年ASCO上发布的Ⅱ期病理试验TOPARP-B的深入研究数据集提示HR通路之前除BRCA1/2以外，几个关键变异如ATM、CDK12和PALB2值得注意可不同层面预见高血压去势对抗型癌（mCRPC）病征对PARPi的先导。2019年ESMO上暂定的Ⅲ期病理试验PROfound深入研究数据集看出携带BRCA1/2或ATM变异的mCRPC病征，PARPi伊娃帕利与福杂鲁胺或阿比特龙及相比，主要深入研究终点具体方法无令人满意生存期在在优化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各子类变异变异的比对之前，看出BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等变异都可能会与伊娃帕利该线PFS的涉及。有深入研究看出，通过检查就是指私营化频率通路之前各涉及变异的变异，可检查出大约30%的胚系就是指私营化变异变异（HRRm）。上述提到的通过检查上游变异变异或者观察病征对锂类类固醇的恰当度来推论病征是否不存在HRD以外，另一种被称之为变异瘢痕检查的方法可用于审核HRD所致变异不有利于的严重层面来预见病征对PARPi的。变异瘢痕检查主要包括三种程序语言：微阵列比较变异一组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核苷酸基因型的PCR比对，以及基于变异特征的PCR比对（mutational signatures）。目前运用于病理深入研究的两种变异瘢痕检查试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）仅有为通过基于单核苷酸基因型（single nucleotide polymorphism，SNP）的PCR比对。Myraid的公司的myChoice HRD和Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH仅有是通过近似值变异一组之前的DNA异常来对变异一组的不有利于层面顺利完成审核，差异在于各自的搜索算法。Myraid的公司的myChoice HRD通过比对DNA的3种异常——端粒的等位变异不有利于（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及荒地段迁移（large-scale transition，LST），近似值LOH、TAI、LST三个高效率在比对之前出现的比例，≥42分定义为HRD白血病。Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过比对DNA杂合性丢失九成整个变异一组的比同上，≥16% LOH 定义为HRD白血病。需要引述的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的变异瘢痕近似值结果仅有则会结合BRCA1/2变异的变异有利于状态，再度给出针对HRD有利于状态的审核。另外我们需注意到即便运用于变异瘢痕检查来审核变异一组的有利于状态也并非能够仅仅预见病征对于PARPi的持续性。有关BRCA1/2的回复变异或者二次变异则合理化了比对的可操作性对于指导预见类固醇的重要意义。有深入研究报道所有牵涉到锂耐药胃癌病征有接近一半的比同上是由于在遵从锂类类固醇用药的步骤之前出现了BRCA基本功能的恢复。因此对首次取样的一组织顺利完成变异瘢痕检查的结果不能代表当前病征人体内的有利于状态。4. 总结通过BRCA1/2变异的变异或推论病征对于锂类类固醇恰当来预见PARPi的依旧是目前病理上最为不断进步的手段。我们也需倚重最新病理深入研究数据集的导向，通过HRR变异检查和变异瘢痕检查来反应HRD有利于状态可有效预见胃癌病征运用于PARPi的。目前国内尚无潜能证可有效预见PARPi的变异瘢痕检查试剂盒，但是附加的厂家将要紧锣密鼓地开发之前，有基于SNP顺利完成PCR比对来构建对HRD的审核，也有尝试通过以变异特征的PCR比对为突破口。需引述无论运用于何种程序语言来构建HRD检查，再度必然则会境况严格结构设计的回顾性和/或前瞻性病理深入研究的验证。在等待数据集的半途，我们并非情况下当作无论如何，探索诸如HRRm对于预见PARPi的发挥作用值得注意则会有助于我们更好地思考HRD与PARPi的关联。